L’essai ANRS-Ipergay doit être interrompu

communiqué de presse WARNING - 5/11/2012

Dans l’intérêt de la santé des homosexuels participant à l’essai ANRS-Ipergay, Warning estime qu’au vu du consensus scientifique international, le bras placebo de l’étude ne répond plus aux critères éthiques requis et qu’il doit être immédiatement interrompu.

Warning demande également qu’une Recommandation temporaire d’utilisation (RTU) de PrEP orale en continu soit mise en place en France.

Warning répond dans l’argumentaire suivant à l’avis du Comité indépendant de surveillance(1), ainsi qu’au communiqué de l’ANRS jugeant que l’essai Ipergay peut être poursuivi en l’état. Ipergay vise à évaluer la prise de Truvada à la demande pour éviter l’infection à VIH.

Deux « vérités scientifiques » en compétition

Suite à la décision qui s’annonçait de l’agence américaine du médicament, la FDA, d’autoriser la commercialisation du Truvada dans le but de prévenir l’infection à VIH chez les personnes séronégatives, l’ANRS a sollicité le 6 juin dernier l’avis des différents comités de l’essai Ipergay sur diverses questions autour du design de l’étude qui comprend un bras placebo. Chacun des comités a rendu son avis suivi du récent communiqué de l’ANRS décidant de poursuivre Ipergay dans l’état.

Afin de justifier la continuation en l’état de l’étude Ipergay, le Comité indépendant de surveillance (CIS) estime que « les données de l’efficacité de la PrEP chez les personnes HSH proviennent d’une seule étude [IprEx] et sont donc fragiles ; les études concernant la transmission hétérosexuelle ayant elles des résultats contrastés ». Le CIS considère donc que l’efficacité de la PrEP orale en continu n’est pas démontrée, ou insuffisamment.

Auparavant le comité scientifique de l’essai Ipergay avait estimé dans un avis rendu fin août que « la décision de la FDA(2) n’est pas basée sur des éléments nouveaux depuis le démarrage d’Ipergay et ne modifie donc en rien la pertinence scientifique du projet ». Cette affirmation, quelque peu alambiquée, revient à partager l’avis du CIS : les conclusions de l’essai IprEx seraient insuffisantes aux yeux des scientifiques français.

La validité des premiers essais de PrEP orale a été discutée et confrontée aux standards internationaux en la matière(3), et l’Organisation mondiale de la santé a reconnu l’efficacité de ces stratégies (evidence of effectiveness)(4) . IprEx a reçu l’aval des Centers for Disease Control and Prevention(5) sur la base de ses résultats jugés solides, dans le contexte d’un usage préventif du Truvada(6) dans une population comparable à la population d’étude. Les premiers essais de PrEP ont aussi convaincu les experts de la Food and Drug Administration, qui ont autorisé cet usage en prise continue le 16 juillet dernier.

Avec le temps, les experts de l’ANRS semblent donc avoir changé d’avis, puisqu’ils affirmaient dans les « Justificatifs de l’essai » Ipergay, en ouverture du protocole de l’étude, que « les résultats de l’étude iPrEx sont venus confirmer la preuve du concept de l’efficacité des PrEP en prévention de l’infection VIH » (page 22).

Ce revirement, qui va à l’encontre des avis d’experts et d’agences parmi les plus réputés, a évidemment des conséquences sur la justification de l’essai Ipergay, a fortiori sur sa continuation, sur l’observation des règles éthiques attendues, et sur l’attitude morale à l’égard des patients enrôlés à ce jour. Dénier l’efficacité de la PrEP orale en continu et considérer que son autorisation aux États-Unis ne change pas la donne, c’est maintenir la fiction qu’il n’existe pas de méthode de référence, et justifier ainsi que soit poursuivi un essai devenu éminemment discutable.

Une affirmation abusive

Lorsque l’ANRS affirme que l’essai Ipergay « est déterminant pour la prévention chez les Gays(7) car il cherche à valider une piste que les scientifiques n’ont encore jamais explorée : une offre de prévention renforcée, reposant sur l’association de tous les moyens validés (préservatifs, dépistages fréquents et traitement des infections sexuellement transmissibles) à laquelle s’ajoute l’étude du bénéfice additionnel de la prise du Truvada à la demande, c’est-à-dire en fonction de l’activité sexuelle », elle omet de préciser que cette « offre de prévention renforcée » n’a rien d’une innovation extraordinaire (elle a déjà été testée en tant que telle), mais qu’elle constitue le minimum éthique requis pour toute recherche biomédicale en prévention, selon les recommandations émises par les organisations internationales compétentes.

L’Onusida et l’OMS, en particulier, recommandent que soient pleinement intégrés au protocole de recherche, et proposés aux participants pendant toute la durée de la recherche, « du conseil et l’ensemble de tous les moyens les plus performants [state of the art] de réduction du risque de VIH »(8) .

On commence à mieux comprendre le « revirement » de l’ANRS, puisque reconnaître l’efficacité de la PreP orale en continu reviendrait à l’intégrer dans la norme préventive requise pour toute recherche biomédicale en prévention. D’autant que le document de l’Onusida précise que « seront ajoutées au fur et à mesure, après consultation de l’ensemble des parties prenantes, y compris de la communauté, les nouvelles méthodes de réduction du risque de VIH reconnues scientifiquement valables ou approuvées par les instances concernées ».

L’essai Ipergay n’est plus éthique

Ce qui précède implique que le bras placebo de l’essai Ipergay n’est plus éthique, s’il l’a jamais été. Il contrevient de manière flagrante aux recommandations générales de la Déclaration d’Helsinki(9) , confirmées par l’Onusida et l’OMS, ainsi que par d’autres guidelines(10) et Good Participatory Practice(11) dans le contexte du VIH-sida. L’Onusida est très claire sur l’encadrement des groupes de contrôle, dans les essais biomédicaux de prévention :

« Le groupe témoin comme le groupe expérimental bénéficieront de toutes les mesures de réduction du risque de VIH reconnues efficaces. L’utilisation d’un placebo au sein d’un groupe témoin est éthiquement acceptable pour l’expérimentation d’une méthode de prévention uniquement lorsqu’il n’existe aucun mode de prévention du VIH apparenté à celui en cours d’étude, dont le bien-fondé du point de vue scientifique ait été établi au sein de populations comparables. »(12)

L’essai Ipergay ne répondant pas évidemment à cette dernière condition, le bras placebo doit être interrompu sans aucun délai : il réduit les chances des participants de ce bras d’éviter une contamination par le VIH et met donc en danger leur santé.

Lorsque le Comité indépendant de surveillance « pense que pour les personnes qui sont dans l’essai et quelque soit le bras de tirage au sort, le fait d’être dans l’essai n’est délétère ni du point de vue de l’accompagnement préventif ni du point de vue de la promotion de la santé », il se prononce avec une incroyable légèreté.

Compte tenu de l’ensemble des évaluations et recommandations internationales sur ce type d’essai, le promoteur, les investigateurs, les opérateurs et les experts en charge de la surveillance pourraient à l’avenir être tenus collectivement responsables des circonstances d’éventuelles contaminations survenues inutilement dans le bras placebo de l’essai Ipergay, en raison d’un protocole n’assurant pas la « norme de prévention » requise.

Nous ne sommes pas des cobayes !

La recherche biomédicale en prévention remet-elle en scène une « crise des essais thérapeutiques », déjà décrite au moment des premières antiprotéases mi-1990(13), qui opposa les tenants d’une ligne « stricte » (défenseurs d’études randomisées, en double aveugle, contre placebo : le gold standard), à ceux et celles d’une approche plus « ouverte », permettant un accès plus rapide et souple aux nouvelles molécules, mieux adapté aux nécessités des personnes concernées ?

On comprend qu’accepter l’efficacité de la PrEP orale en continu, et ses conséquences éthiques, revient en fait à renoncer à l’essai Ipergay dans sa forme actuelle : il faudrait revoir le protocole, le soumettre de nouveau à l’Agence nationale de sécurité du médicament (ex-AFSSAPS) et recevoir un nouvel agrément d’un Comité de protection des personnes (CPP). L’espoir des résultats attendus, et de prestigieuses publications, s’éloigne d’autant. Qui plus est, le fait d’intégrer la PrEP orale en continu à la norme de prévention complique considérablement la méthodologie de l’essai : l’écart entre les deux bras (PrEP en continu versus PrEP intermittente à la demande) serait bien moindre en regard du critère principal de jugement actuellement retenu, à savoir le nombre de séroconversions constatées dans chaque bras d’un essai qui prévoit d’inclure à terme 1900 personnes. Cela contraindrait l’ANRS à étendre notablement la taille de l’échantillon, et donc à accroître encore le budget de l’étude, déjà pharaonique.

Cette alternative recèle un enjeu moral : faut-il privilégier la santé des participants enrôlés dans l’essai, ou bien privilégier l’intérêt général en conservant un design plus « productif », mais plus coûteux en termes d’effets collatéraux ? Le promoteur, les investigateurs et les opérateurs d’Ipergay semblent avoir tranché, avec l’assentiment du Comité de surveillance : ils ont choisi une approche universaliste jugée plus rentable, scientifiquement et financièrement.

De ce fait, les patients gais enrôlés se trouvent « exploités » collectivement et « cobayisés », au potentiel détriment de leur santé individuelle. Le sentiment de perception de la cohorte comme un « cheptel » à propos de l’attitude de l’ANRS vis-à-vis des participants est exprimé actuellement à l’intérieur même de l’essai et a été signifié à la fois à l’ANRS, qui bien évidemment ne communique pas là-dessus, et au comité associatif.

Des ouvertures immédiates

Malgré un système de la recherche sur le sida qui semble en pleine confusion, l’ANRS (et ses satellites) ne sont sans doute pas aussi monolithiques qu’il y paraît. En ce sens, l’agence gagnerait à une plus grande transparence, sur la gouvernance de l’essai Ipergay et l’usage de son budget, sur la surveillance de cette étude(14), sur les conflits d’intérêt en jeu(15), sur son engagement européen relatif à la PrEP (16).

Compte tenu de ce qui précède, le protocole d’Ipergay doit faire l’objet d’une remise à plat urgente, en vue d’être modifié et d’intégrer la PrEP orale en continu dans son stantard of prevention, ou, si ce n’est pas méthodologiquement ou financièrement possible, en vue de l’arrêt définitif de l’étude, de manière à réorienter son budget restant vers d’autres pistes de recherche.

Dans son communiqué, l’ANRS s’engage à former un Groupe de travail, chargé « d’explorer de nouvelles pistes de recherche afin d’optimiser, en population, les usages des différents moyens préventifs, y compris la prophylaxie pré-exposition (Prep) utilisant les antirétroviraux ». Ce groupe ne saurait être subordonné aux seuls scientifiques, il doit ménager un espace indépendant aux parties prenantes communautaires.

Avant tout, afin de répondre à l’urgence préventive chez les gais en France, les conditions d’une utilisation temporaire du Truvada en prévention orale (chez les HSH et d’autres catégories de population) doivent être envisagées sans aucun délai, afin de pouvoir servir de support à des essais ouverts(17) permettant de collecter des données relatives à l’utilisation préventive de ce médicament de manière continue et dans les différents usages à la demande(18).

Warning partage l’intérêt d’étudier l’usage intermittent, à la demande, d’une PrEP orale, mais souligne qu’un tel objectif ne peut être subordonné à l’abandon de principes éthiques et à la mise en péril de la santé des participants à l’essai. En conséquence, Warning a décidé de quitter le comité associatif de l’essai Ipergay.